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中樞神經系統疾病藥物遞送

 

長久以來，腦部的治療發展一直處於停滯的階段，並非沒有好的藥物。多數因為藥物本身分子量太大無法進入腦部，達到治療的效果。其中，最大的原因是保護腦部的血腦障蔽 (BBB)，只允許維持腦部功能重要的物質進入。為解決此問題，最有效的方法是利用血管上的受體，透過轉胞作用，將藥物從血液端穿透緻密的血管 (BBB) 進入腦部。其中，以轉鐵蛋白受體最為優秀，它表達於血管上、小腸上皮細胞及鼻黏膜細胞上。透過此轉鐵蛋白受體，藥物的腦部運輸，口服抗體及鼻噴劑腦部傳輸都能實現。

 

VBT 靶向胜肽腦傳遞平台技術

 

VBT 靶向胜肽為小片段蛋白質，可結合轉鐵蛋白受體，透過與轉鐵蛋白的相同的輸送機制，可實現攜帶藥物穿越寫腦障蔽 (BBB)。VBT 靶向胜肽結合於轉鐵蛋白受體的頂端，不影響正常生理轉鐵蛋白的運送。VBT 靶向胜肽在血清中有良好的穩定度，同時可以耐受極低的 pH, 可做為潛在腸胃投藥的傳輸工具。

 

 

VBT 靶向胜肽精準標靶於轉鐵蛋白受體 TfR

 

VBT 靶向胜肽通過 BBB 機制

 

VBT 靶向胜肽與轉鐵蛋白受體 (Transferrin receptor, TfR) 結合，轉鐵蛋白受體可以通過轉吞作用 (Transcytosis) 共同運輸貨物，即所謂的受體介導的運輸或特洛伊木馬 (Trojan horse) 運輸作用。該藥物可以輸送到組織表達轉鐵蛋白受體的地方，例如血腦屏障（BBB）、腸和鼻粘膜等。

VBT 胜肽 蛋白透過轉胞作用跨越細胞障礙

 

 

體外高效轉胞能力與活體內高效能腦傳遞

 

體外培養緻密的單層細胞模擬 BBB，水的電阻值大於 550 Ω，在這個環境物質是不能任意通過。將 VBT 靶向胜肽置入上層，量測下層的  VBT 靶向胜肽， 它可以穿透模擬緊密的 BBB ，達到超過 40 % 之穿透量，並在 1 小時達到上下層濃度平衡。或將 VBT 靶向肽打入小鼠體內，在一小時後分析腦部的 VBT 靶向胜肽的含量，每克大腦中檢測到超過 20% 注射劑量的 VBT 靶向胜肽。

 

 

體外 BBB 轉胞作用及腦部藥物動力學

 

 

VBT 靶向胜肽活體內的生物分佈

 

螢光染料標記之 VBT 靶向胜肽，打入小鼠體內，在不同時間觀察，其 VBT 靶向胜肽可聚集在小鼠的腦和脊髓區域。以放射線標記之 VBT 靶向胜肽，以靜脈注射於猴子身上，可以在極短時間內在發現它存在於腦部，極高的腦部含量及 10 -15 % 的腦血比值，而在特定疾病關注的區域，特別是在海馬迴 (阿茲海默症) 和黑質 (帕金森氏症) 的病變部位，也有很有極高的分佈。在猴子眼部的檢查中，眼球的生物分佈是最高的部分。

 

 

螢光標示或放射線標示之 VBT 靶向胜肽之生物分佈

 

 

VBT 靶向技術可應用於不同的藥物分子上

 

VBT 靶向胜肽可應用於不同藥物模式的 CNS 遞送，如生物製劑（抗體/胜肽藥）、小分子化學 (samll molecule therapeutic) 、短鏈 RNA（siRNA/miRNA）、脂質奈米顆粒 LNP（DNA/mRNA）和腺相關病毒 AAV (DNA/mRNA）等。

 

應用 VBT 靶向技術之潛力產品

 

潛在治療適應症

 

中樞神經系統疾病與腫瘤學的基因療法

• 神經退行性疾病：帕金森氏症（PD）、亨廷頓氏症（HD）、阿茲海默症（AD）、肌萎縮性側索硬化症（ALS）。

• 罕見遺傳疾病：脊髓性肌肉萎縮症（SMA）、白質營養不良症（Canavan氏症、腎上腺白質營養不良症）、雷特氏症候群、德拉維症候群、芳香胺基酸脫羧酶缺乏症（AADC缺乏症）、鞘脂沉積症、戊二酸血症。

• 其他中樞神經系統疾病：脊髓損傷、額顳葉失智症、癲癇、腦腫瘤（膠質母細胞瘤）。

• 腫瘤學：治療癌症腦轉移及腦膠質瘤，包括肝癌、乳癌、肺癌、大腸癌等。

中樞神經系統疾病的酶治療

• Fabry 病、溶酶體儲積症（LSDs）、黏多醣症（MPS）、異染性白質營養不良症（MLD）